L’immunothérapie pour le traitement du cance

Etat de l'art sur l’immunothérapie et l'utilisation des lymphocytes T

La thérapie cellulaire adoptive (Adoptive Cell Therapy) est un terme utilisé pour décrire le traitement des patients souffrant de cancers ou de maladies infectieuses (réf 1). Grâce à cette approche, les lymphocytes T peuvent être modifiés pour reconnaitre des tumeurs et susciter des effets thérapeutiques après administration du transfert au patient.

Dans les approches initiales, les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) étaient isolés à partir d’échantillons de la tumeur, multipliés, puis retransférés au patient (réf. 2, 3). Pour contourner les difficultés techniques et l’intensité en travail d’une isolation des TILs, des stratégies basées sur le transfert génétique [avec introduction de récepteurs anti-tumoraux dirigés contre des antigènes spécifiques à la tumeur (TA) dans les lymphocytes T normaux] ont été développées (réf. 1). On distingue deux principaux types de récepteurs antigéniques dans la réorientation génétique (tableau 1). Le premier utilise les chaînes natives alpha et bêta du récepteur de lymphocyte T (TCR) spécifique à un antigène tumoral. Le second est nommé récepteur antigénique chimérique (CAR) et est composé d’un domaine (en l’occurrence, un anticorps spécifique ou un récepteur qui se lie à l’antigène tumoral), lié à un domaine de signalisation intracellulaire. Des gènes encodant ces récepteurs sont insérés dans les lymphocytes T du patient, à l’aide de procédé viraux ou non-viraux, pour générer des lymphocytes T réactifs à la tumeur qui seront injectés au patient.

Figure 1: TCR et thérapies CAR-T

Les CAR standards sont des gènes de fusion comprenant un fragment d’anticorps variable à chaîne unique (scFv) reconnaissant l’antigène tumoral d'intérêt, lié aux modules de signalisation intracellulaire qui permettent l’activation du lymphocyte T en cas de liaison du domaine CAR extracellulaire. 

Un des principaux avantages par rapport à la thérapie par TCR est que les CARs reconnaissent les antigènes tumoraux présents à la surface dans le complexe majeur d’histocompatibilité (MHC) (pas de restriction en jet du MHC du patient) et qu’ils permettraient aux CAR-T d’attaquer les cellules tumorales dans le microenvironnement immunosuppresseur de la tumeur, où la baisse d’expression du MHC est un des mécanismes principaux d’évasion immunitaire.

Au fil du temps, les cellules CAR-T sont devenues de plus en plus sophistiquées et plusieurs générations de CARs ont été développées. Les CARs de première génération se composent généralement d’un scFv extracellulaire dérivé d'un anticorps monoclonal, lié par une charnière et un domaine récepteur transmembranaire à un motif d’activation des immunorécepteurs dépendant de la tyrosine (ITAM) comme la chaîne CD3ζ ou, moins fréquemment, FcεRIγ. Ces CARs donnent le signal « d’activation initiale » qui résulte en l’activation du lymphocyte T, la lyse cellulaire et la sécrétion d’IL-2. Cependant, l’absence d’un signal de co-stimulation peut se traduire par une anergie du lymphocyte T dans des conditions physiologiques. Par conséquent, les CAR de deuxième et troisième générations ont été conçus pour inclure des domaines de costimulation intracellulaires tels que CD28, ICOS, 4-1BB (CD137) ou OX40, soit individuellement (2e génération), soit en combinaison (3e génération), pour imiter l’activation physiologique des lymphocytes T (Tableau 2). CD28 a démontré une plus grande fonctionnalité effectrice de la mémoire et les CAR basé sur 4-1BB ont montré une persistance et une survie accrues aux lymphocytes T (réf. 4,5), mais des améliorations similaires dans les résultats cliniques ont été obtenues chez les patients ALL (leucémie aigüe lymphoblastique), avec chacun deux domaines de costimulation (réf. 6-8). La combinaison optimale de signaux co-stimulateurs au sein d’un CAR est donc toujours sujette à débat, car elle dépend du scénario clinique, de l’utilisation de différents scFv, des méthodes de transduction et des conditions de culture.

Figure 2: Trois générations de CARs

L'approche thérapeutique CAR-T classique

La thérapie cellulaire CAR-T actuelle se fonde sur une approche de type « procédure de transplantation », en l’occurrence une seule injection de CAR-T chez un patient lymphodéplété et pour laquelle la persistance, l’expansion et la survie des lymphocytes T transférés sont considérées comme importantes (réf 3, 10). On y parvient généralement par l’administration d’un conditionnement de chimiothérapie spécifique aux patients avant le transfert de cellules et le recours à une procédure de stimulation et d’expansion ex-vivo spécifique, qui favorisent la sélection d’un phénotype de « cellule souche de mémoire T » pour le CAR-T injecté (réf. 11).

Lymphodéplétion

Les avantages proposés d’une déplétion des cellules immunitaires avant le transfert des lymphocytes T comprennent :

(i) l’expansion in vivo et la survie à long terme des lymphocytes T transférés par une diminution de la concurrence pour les cellules qui présentent de l’antigène et les cytokines homéostatiques,

(ii) l’expansion des cellules dendritiques immatures qui peuvent présenter des antigènes,

 (iii) une diminution du nombre de cellules immunosuppressives, telles que des cellules suppressives dérivées de myéloïdes et des lymphocytes T régulateurs, qui diminuent les réponses anti-tumorales des lymphocytes T transférés.

Le schéma de conditionnement administré avant le transfert de cellules adoptives doit être suffisamment immunosuppresseur pour assurer la greffe des cellules et contribue à l’impact anti-tumoral de la procédure, mais pourrait également augmenter la toxicité. Un large éventail de schémas de chimiothérapie a été étudié, variant dans leur intensité, qu’il s’agisse d’une dose élevée ou d’une intensité réduite, et dans les agents utilisés.

Seules quelques études précliniques ciblant des cancers hématologiques avec des cellules CAR-T ont été développées sur des modèles animaux syngéniques immunocompétents. Ils ont permis de déterminer que, pour une fonction efficace du lymphocyte T spécifique à CD-19, une certaine forme de lymphodéplétion était nécessaire, probablement en partie pour diminuer le fardeau antigénique ou peut-être pour éliminer les lymphocytes T immunosuppressives régulateurs. En revanche, beaucoup plus d’études précliniques ciblant des cancers solides ont été réalisées sans aucune lymphodéplétion préalable. Lors de ces études, les cellules CAR-T ciblant la vascularisation tumorale ou affectant le microenvironnement de la tumeur, par la co-transduction d’un vecteur exprimant l’IL-12, étaient les traitements les plus efficaces contre les tumeurs solides sans nécessiter une lymphodéplétion avant le transfert.

L’importance de la lymphodéplétion pour le résultat clinique n’a pas été clairement démontrée, même pour les cancers hématologiques, bien qu’elle améliore la persistance des cellules CAR-T après l’injection (réf. 12), alors qu’une toxicité aiguë a été clairement associée au conditionnement lymphodéplétif (réf. 13,14), bien que la dose cellulaire injectée, ainsi que le type de construction CAR et la combinaison avec la thérapie par IL-2 ont probablement augmenté cette toxicité.

 

Références

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